Die Region der Kilikischen Ebene stellte in vielen Epochen eine wichtige Verbindung zwischen Syrien und damit verbunden auch Mesopotamien und Ägypten , Zypern und dem anatolischen Hochland dar.
Dies wird an den archäologischen Funden bereits für das Chalkolithikum deutlich. Es treten sowohl Keramikarten auf, die Parallelen in Nordsyrien und Nordmesopotamien aufweisen, als auch solche, die Bezüge zu Inneranatolien erkennen lassen. Einflüsse der nordmesopotamischen Halaf-Kultur und der darauf folgenden Ubaid-Kultursind sind in Kilikien ebenso fassbar. Ein besonders enger Kontakt scheint bereits in diesen Epochen zur östlich benachbarten Amuq-Ebene (Amuq E und F) bestanden zu haben, die von Kilikien durch den Amanus getrennt ist.
Die ersten gesicherten inschriftlichen Erwähnungen des Ebenen Kilikien datieren in das erste Viertel des 2. Jahrtausends v. Chr., in denen vom Land Kawa die Rede ist.
Spätestens gegen Ende der Mittelbronzezeit (um 1600 v. Chr.) haben sich die hurritische Sprache und Religion in Kilikien verbreitet und mit dem Luwischischen, einer dem Hethitischen verwandten indo-europäischen Sprache, vermischt.
Diese Epoche war durch das Königreich Kizzuwatna, geprägt, das sich um die Mitte des 2. Jt. v. Chr. formierte und bis zu seiner Einverleibung in das Hethitische Großreich um 1350 v. Chr. als eigenständige Macht zwischen dem Hethiterreich und dem hurritischen Großreich Mittani existierte. Bezeugt sind mehrere Könige.
Die Rolle von Kizzuwatna in der hethitischen Kulturgeschichte und politischen Geschichte war bedeutend: Das Land bot Zugang zu Syrien, wodurch einerseits der Handel profitierte und man andererseits strategische Vorteile erhielt. Auf kulturellem Gebiet hat Kizzuwatna das Hethitische Reich entscheidend mitgeprägt, insbesondere auf dem Gebiet der Religion.
Nach dem Untergang der spätbronzezeitlichen Staatenwelt löste sich auch die Gebietseinheit Kizzuwatna auf. Aus ihr gingen im frühen 1. Jahrtausend v. Chr. vermutlich die beiden Kleinreiche Hilakku im Taurusgebiet nördlich von Adana und Que, Qawa) im Ebenen Kilikien hervor, die mit den anderen späthethitischen Fürstentümern in Tabal (nördlich des Taurus) und in Nordsyrien in Kontakt standen. Beide Territorien gerieten unter den politischen Druck Assyriens und wurden zeitweise zu dessen Provinzen.
In den in Azatiwataya (Karatepe) entdeckten, aus dem frühen 8. Jh. stammenden Inschriften Azatiwadas, des Protektors des damals wohl noch minderjährigen Königs Awarik, wird das gesamte Königreich als mq dn Ebene von Adana und Awarik als mlk dnnym König der Danunäer aus dem bt mp Haus des Mopsos bezeichnet. Dieser Mopsos, phönizisch MP, luwisch Muksa, der nach griechischer Überlieferung im 12. Jh. v. Chr. in Pamphylien und Kilikien regiert haben soll, könnte ein später Herrscher Tarhuntaas gewesen sein. Im Ebenen Kilikien sind mehrere Orte nach ihm benannt (z. B. Mopsuhestia). Der in den Karatepe-Inschriften erwähnte Awarik / Warikas (assyr. Urikki / Urik), ein Zeitgenosse des assyrischen Königs Tiglat-Pileser III., nennt in seiner etwas jüngeren Inschrift auf der Statue von Çineköy sein Land Hiyawa. Dieses Toponym lässt sich etymologisch vermutlich mit den assyrischen Formen Qawe/Quwe/Que und der spätbabylonischen Form Hume in Verbindung bringen. Falls eine Identität dieses Awarik mit dem in der Inschrift des Pihalaas (= Pellas) am Cebelires Dağı genannten Urikku vorliegen sollte, hätte der Einflussbereich Ques bis in die Gegend von Alanya gereicht.
Que war seit Tiglat-Pileser III. (744727 v. Chr.) zunehmendem Druck Assyriens ausgesetzt und wurde vermutlich unter Salmanassar V. (726722 v. Chr.) als Provinz fest in das Assyrische Reich integriert. Es blieb trotz gelegentlicher Rebellionen Provinz des Assyrischen und später des Babylonischen Reiches.
Im Achämenidenreich wurde es unter der vermutlich aus Hilakku stammenden Dynastie der Syènnesis eines von den Griechen als Personennamen missgedeuteten luwischen Titels (suwanassa zum Hund gehörig) mit dem benachbarten Hilakku und der westlich Uras (= Seleukeia, Silifke) gelegenen Region des späteren Rauen Kilikien zu einer Provinz vereinigt. Vermutlich resultierte daraus die Übertragung des Landesnamens Kilikien auf die beiden geographisch und morphologisch so unterschiedlichen Regionen.
In Hellenistischer Zeit war Kilikien zwischen den Reichen der Seleukiden und der Lagiden umstritten. Neu bzw. wieder gegründet werden Seleukia am Kalykadnos , Aigéai und Arsinoe als autonome Städte sowie vermutlich auch Olba.
Unter Pompeius wurde das Ebene Kilikien, das er von einheimischen Seeräubern eroberte, zur römischen Provinz. Er ließ es aber zunächst von einem einheimischen Regenten namens Tarkondimotos verwalten. Im Jahre 51/50 v. Chr. war Cicero Statthalter der Provinz mit Sitz in Tarsus.
Später gehörte Kilikien zum Byzantinischen Reich sowie zum Kalifat der Umayyaden und Abbasiden. Im Mittelalter war es zeitweise als Kerngebiet des christlichen Kleinarmenischen Reiches unabhängig.
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